神經(jīng)發(fā)育障礙疾?。ㄈ缱蚤]癥和兒童多動癥）的發(fā)病率在世界范圍內呈現(xiàn)不斷攀升的趨勢。其中，中國青少年自閉癥患者比例高達20%，并以每年20萬的速度增長，嚴重影響家庭幸福（Sun et al., 2020, Nat. Commun.)。基因組測序研究表明，自閉癥是一種高異質性遺傳發(fā)育疾病。根據(jù)個體遺傳背景的不同，患者表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，如智力、語言、運動行為缺陷等。但是，由于目前缺乏對疾病病因的深入認知，臨床上尚無有效的治療手段。 

　　內源性逆轉錄病毒（endogenous retrovirus, ERV）是轉座子的一種，來源于億萬年前感染宿主細胞的逆轉錄病毒。在某些特殊情況下，逆轉錄病毒侵入宿主的生殖細胞，然后隨著生殖細胞傳到后代。經(jīng)過數(shù)百萬年的進化，這種逆轉錄病毒就演變成了ERV，在基因組中保留了下來。長期以來，ERV被認為是基因組上的垃圾序列，在宿主表觀遺傳機制的作用下處于沉默狀態(tài)。然而最近的研究表明，在胚胎發(fā)育早期，ERV呈現(xiàn)動態(tài)的變化，并在胚胎發(fā)育中有重要的功能。比如，精子與卵子結合形成受精卵之后，通過卵裂發(fā)育到2細胞期并開始合子基因組激活，而激活的轉錄本就包括內源性逆轉錄病毒MERVL。在正常生理條件下，ERV的表達受到嚴格的時空調節(jié)。由于遺傳或者環(huán)境因素導致的ERV異常激活可能會產生嚴重的后果。值得注意的是，ERV異常激活與神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的發(fā)生和進展密切相關。 

　　POGZ是突變頻率最高的自閉癥易感基因之一, 編碼一個含鋅指、著絲粒蛋白B DNA結合域以及轉座酶來源DDE等多種功能域的轉錄因子。前期研究發(fā)現(xiàn)，POGZ蛋白作為染色質調節(jié)因子，對維持胚胎干細胞的穩(wěn)定性起重要作用(Sun et al., 2022, Mol. Autism)。然而，其具體的作用機制仍不清楚。近日，利用小鼠胚胎干細胞為模型，中國科學院水生生物研究所孫玉華研究員團隊揭示了POGZ通過調節(jié)內源性逆轉錄病毒在胚胎干細胞穩(wěn)定性維持以及神經(jīng)發(fā)育和疾病發(fā)生中的關鍵作用。 

　　研究發(fā)現(xiàn)，在POGZ缺失的胚胎干細胞中，2細胞期相關基因（Zscan4、MERVL等）的表達顯著上調，同時，POGZ缺失導致約50種左右ERV（IAPEY、IAPEZ等）的表達異常上調，提示POGZ在轉錄水平抑制這些2C基因以及重復序列的表達。重要的是，在胚胎干細胞向神經(jīng)誘導分化的過程中，POGZ缺失導致神經(jīng)發(fā)育基因表達紊亂以及神經(jīng)前體細胞形成缺陷，伴隨著IAPEY元件的異常激活。 

圖1 POGZ缺失導致干細胞中2細胞期相關基因（Zscan4、Duxf3等）的表達顯著上調（A-B）以及IAPEy元件的激活（C）